İnkretin Gen Tedavisi

Dünya çapında gittikçe artan diyabet prevelansı artık büyük bir halk sağlığı problemine dönüştüğünden, hastalığı tedavi etmek için etki mekanizmaları birbirinden farklı kan şekerini düşürücü yeni ilaçlar geliştirilmiştir. Glukagon-like peptid-1 reseptör agonistleri (GLP-1RA) ve Dipeptidil peptidaz-4 inhibitörleri (DPP-4 inhibitörleri) Tip 2 Diyabet (T2DM) tedavisi için tasarlanmış 2 yeni ilaç grubudur. Enjekte edilebilir GLP-1RA’leri, ilginç bir şekilde, ağızdan alınan DPP-4 inhibitörlerine oranla daha üstün bir glukoz kontrolü sağlayıp kilo kaybına sebebiyet verirler. Her iki sınıf ilaç iyi tolere edilebilir ve oldukça etkili olup tek başlarına veya diğer antidiyabetik ilaçlarla kombine kullanıldıklarında hipoglisemi riski yok denecek kadar azdır.

Glukagon-benzeri peptid-1 (GLP-1), pankreas beta hücrelerinden glukoz indüklü insülin sekresyonunu tetikleyerek insülinotropik etki gösteren bir inkretin hormonudur. Pankreas delta hücrelerinden somatostatin salınımını tetikleyerek alfa hücrelerinden gukagon salınımını baskılar. Ayrıca iştah kaybı, gıda alımının azalması ve gastrik boşalmanın yavaşlamasıyla oluşan kilo kaybının dışında, miyokard performansının artması, infarktüs alanının daralması ve tip 2 diabetes mellitus (T2DM) hastalarında endotelyal fonksiyonların düzenlenmesi gibi yararlı etkiler sergiler. Bunların haricinde beta hücre proliferasyonunu ve farklılaşmasını tetiklemek, beta hücre apoptozunu engellemek gibi fonksiyonları da vardır.

İnkretin yanıtının yetersizliği (%60 oranında bir düşüş) T2DM hastalarında görülen en temel bozukluklardan biri olduğundan, GLP-1 gen nakli yoluyla bu yetersizliğin giderilmesi cazip bir deneysel gen tedavi metodu olarak karşımıza çıkar. Başlangıçta pankreasa doğrudan etkin bir biçimde gen transferi yapılması konusunda karşılaşılan teknik zorluklar, GLP-1 aracılı in vivo gen transferi çalışmalarının başarısını oldukça sınırlamıştır. Son zamanlarda gen aktarımı için farklı tekniklerden ve çeşitli gen transfer vektörlerinden faydalanmaya yönelik kaydedilen yeni gelişmeler sayesinde, T2DM deney hayvan modellerinde, GLP-1 gen naklinin terapötik etkinliğinin daha etkin olarak değerlendirilmesi sağlanmıştır.

Sonuç olarak, yeni yapılan gen terapi çalışmaları ile GLP-1 peptid ve analoglarının glukoz toleransının gelişmesi, hipergliseminin düzeltilmesi, iştahın baskılanması ve gıda alımının azalmasına bağlı olarak ağırlık kaybına sebep olması gibi birçok klinik yararı deneysel hayvan modellerinde de tekrarlanabilmiştir. Bunun yanında, GLP-1 odaklı gen terapisi insülin duyarlılığının dışında, uygulama yapılan deneklerde adipokin profillerinde bariz değişimlere yol açarak obezite ile indüklenmiş T2DM ile ilişkili abdominal ve hepatik yağlanmayı da azaltmayı başarmıştır.

Lentivirus aracılı GLP-1 gen nakli çalışması ise Tip 2 diyabet (insülin bağımsız) konusunda yaptığımız araştırmalara iyi bir örnek olabilir. Exenatid (Byetta) ve Liraglutid (Victoza) diyabete karşı geliştirilmiş FDA tarafından son yıllarda onaylanan yeni nesil ilaçlar arasında. Diyabet hastaları bu ilaçlardan yarar görmek için bu ilaçları hayatları boyunca sürekli olarak kullanmak zorundalar. Bizler bu ilaçların gen formunu (GLP-1) gen nakil vektörlerine klonlayarak, tek bir enjeksiyonla hastaların ömür boyu bu ilaçları kullanma zorunluklarını ortadan kaldırma potansiyeli olan gen terapi ilacını (LentiGLP-1) geliştirdik. Obez diyabetik deney hayvanlarında yaptığımız bu öncü çalışmalar diyabetin en önemli bulguları olan insülin dirençliliğini kırıyor, beta hücre fonksiyon bozukluğunu düzeltiyor ve kan şekerini beta hücre rejenerasyonu yoluyla düşürerek kilo kaybına bile sebebiyet verebiliyor.