Anjiyotensin 1-7 Peptidinin Anjiyotensin Tip2 Reseptör ve Proto-onkogen MAS Reseptörüyle Etkileşimlerinin in-silico Yöntemlerle İncelenmesi

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Akdeniz Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, -, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2023

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: EKREM YAŞAR

Danışman: Nazmi Yaraş

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Amaç: Renin Anjiyotensin Sistemi (RAS)'nde Ang 1-7 peptidinin AT2R ve protoonkogen MAS reseptörüyle ligand-reseptör etkileşimlerinin, ligand bağlanmasına dayalı reseptör dinamiklerindeki değişimlerin ve GPCR aktivasyon mekanizmalarının belirlenmesiyle RAS'ın koruyucu koldaki moleküler etki mekanizmalarının aydınlatılması amaçlanmıştır. Yöntem: Ang 1-7 ve Ang II peptitlerinin AT2R ve MAS reseptörleriyle moleküler kenetlemeleri yapılmış, elde edilen ilk bağlanma pozları kullanılarak reseptörlerin inaktif ve aktif benzeri yapılarına ligandların bağlı olduğu ve olmadığı durumlar için kompleks yapılar elde edilmiştir. Bu yapılar membrana yerleştirildikten sonra simülasyon dosyaları hazırlanmış ve 1-mikrosaniye süreli MD simülasyonlar yürütülmüştür. Simülasyonlardan elde edilen yörünge dosyaları ile birçok in-silico program kullanılarak analizleri yapılmıştır. Bulgular: Ang 1-7 ve Ang II ligandları AT2R'nin, Ang 1-7 ligandı da MAS reseptörünün inaktif ve aktif benzeri yapılarına 1-mikrosaniye MD simülasyon boyunca kararlı bir bağlanma göstermiştir. Ang 1-7 ve Ang II ligand bağlanmaları AT2R'nin yapısal dinamiklerinde bir etkiye sahip olsa da reseptör aktivasyonunu etkilemediği yönünde bulgulara ulaşılmıştır. Ang 1-7 ligand bağlanmasının ise MAS reseptörünün hem yapısal dinamiklerini etkileyebildiği hem de reseptör aktivasyonunda etkili bir rol alabileceği yönünde bulgulara erişilmiştir. Sonuç: Ang 1-7'nin MAS ile etkileşiminin AT2R'ye kıyasla RAS'ta daha etkili olabileceği düşünülmüştür. Ang II bağlanmasının AT2R'nin aktif yapıda kalma süresini uzatmaya ve hücre içi G-protein bağlanma ihtimalini artırmaya çalıştığı düşünülmüştür. Reseptörlerin moleküler mekanizmalarını anlamak için oligomerleşmeleri ve G-protein bağlanmalarının da incelenmesi gerektiği düşünülmektedir. Anahtar Kelimeler: RAS, Ang 1-7, AT2R, MAS, MD Simülasyon