Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Akdeniz Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Dahili Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2020
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Barkın TIĞ
Danışman: Banu Nur
Özet:
Williams Sendromlu Hastaların Klinik Ve Laboratuvar Bulgularının
Değerlendirilmesi
Giriş-Amaç: Genetik hastalıklara neden olan mutasyonlar genom
mutasyonları, kromozom mutasyonları ve gen mutasyonları olarak 3 ana başlıkta
değerlendirilmektedir. Mikrodelesyon sendromları kromozom analizi ile
saptanamayacak kadar küçük boyutlu submikroskobik kromozomal parça
kopmalarıdır. Kromozomun etkilenen bölgesine göre sınıflanabilen mikrodelesyon
sendromları arasında Williams, velokardiyofasiyal, Prader-Willi, Angelman gibi
sendromlar en iyi bilinenleridir. Williams sendromu (WS) kromozomun 7q11.23
lokalizasyonunda gerçekleşen mikrodelesyon sonucu ortaya çıkmaktadır. Willams
sendromu; tipik yüz görünümü (elf yüzü), kardiyovasküler hastalık (supravalvuler
aort stenozu (SVAS), periferik pulmoner stenoz (PPS), hipertansiyon (HT)), boy
kısalığı, büyüme geriliği, zihinsel yetersizlik, endokrin bozukluklar (hiperkalsemi,
hiperkalsiüri, hipotirodizm, erken puberte) bağ dokusu hastalıkları ve kokteyl tipi
kişilik olarak adlandırılan kendine has bir kişilik ile karakterizedir.
Hastalarda çoklu gen kayıpları sonucu oluşabilecek ve önemli mortalite ve
morbiditeye neden olabilecek birçok sistem etkilenmektedir. Çalışmanın amacı;
klinik bulgular ile tanı alan ve FISH analizi ile doğrulanan WS’lu olguların
antropometrik ölçümlerinin, fenotipik özelliklerinin (boy kısalığı, mikrosefali,
temporal darlık, hipertelorizm, burun kökü basıklığı, büyük kulak, epikantal
katlantı, öne kalkık burun, malar hipoplazi, uzun filtrum, kaba ses, dolgun yanaklar,
klinodaktili, tırnak hipoplazisi vb. gibi), dental anomaliler (malokluzyon, adonti,
mikrodonti), göz anomalilerinin (strabismus, hipermetropi, iriste yıldız görünümü
vb. gibi) tanımlanması ve eşlik eden ek hastalıkların (kardiyak anomaliler,
hipotrioidi, çölyak hastalığı, renal anomali, erken puberte vb. gibi) saptanması ile
hastalığın klinik seyrinin tartışılmasıdır. İlave olarak WS’lu hastalarda tanımlanan
hiperkalsemi nedeniyle, hastalar normokalsemik oldukları dönemde bile
kalsiyumdan fakir diyet ve D vitamini kısıtlamasına yönlendirilebilmektedir.
Çalışmamızda hastalarımızın kemik mineral metabolizmasını değerlendirmeye
53
yönelik olarak kalsiyum içerikli gıdalardan kaçınıp kaçınmadığı, D vitamini
kullanım süresi, günlük güneş maruziyeti, egzersiz/yürüyüş sıklığı kaydedilmiş ve
hastaların serum kalsiyum, fosfor, alkalen fosfataz, 25-hidroksi vitamin D
[25(OH)D] düzeyleri ve kemik metabolizmasının değerlendirilmesi için yapılmış
olan dual enerji x ışını absorbsiyometresi (DEXA) (femur-vertebra) sonuçlarının
incelenmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya 2010-2018 yılları arasında Akdeniz
Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı ve Çocuk
Genetik Bilim Dalı tarafından takip edilmekte olan, WS tanısı almış 19 kız, 23
erkek olmak üzere toplam 42 hasta dahil edildi. Çalışma Akdeniz Üniversitesi
Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır.
Çalışmaya dahil edilme kriterleri; 1) WS klinik tanısı ile uyumlu olması, 2)
Hastadaki klinik bulgulara yönelik başka etiyolojinin gösterilmemiş olması, 3)
FISH analizi ile tanının doğrulanmış olması olarak belirlenmiştir. Çalışmadan
dışlanma kriterleri; 1) WS tanısı doğrulanmamış hastalar 2) Düzenli takipten çıkmış
olan hastalar olarak belirlenmiştir
Hastaların fenotipik özellikleri, antropometrik ölçümleri, eşlik eden
kardiyovasküler sistem, endokrin sistem, üriner sistem, gastroenterolojik sistem,
kas iskelet sistem değerlendirmesi ve kemik metabolizmasına yönelik klinik ve
laboratuvar değerleri dosya kayıt bilgilerinden kaydedilmiştir. İlave olarak bu
hastaların içinden 12 erkek 8 kız hasta olmak üzere toplam 20 hastanın KMY
verileri de değerlendirilmiştir.
Bulgular: Çalışma grubundaki hastaların kardiyovasküler özellikleri
incelendiğinde %33,3’ünde supravalvüler aort darlığı, %21,4’ünde pulmoner
stenoz, %19,0’unda VSD, %14,3’ünde mitral kapak hastalıkları, %11,9’unda
hipertansiyon, %9,5’inde aort yetmezliği, %7,1’inde ASD ve 7,1’inde aort
koarktasyonu görülmüştür. Hastalardaki üriner sistem değerlendirmesinde 4
hastada (%9,5) renal agenezi 3 hastada (%7,1) nefrokalsinozis, 2 hastada (%4,8)
VUR tespit edilmiştir. Hastaların endokrin sistem değerlendirmesi incelendiğinde
9 hastada (%21,4) hipotiroidi, 7 hastada (%16,6) hiperkalsemi, 2 hastada (%4,7)
büyüme hormonu (GH) eksikliği 2 hastada (%4,7) ise puberte prekoks saptanmıştır.
Hastaların gastrointestinal sistem incelemesinde %40,7’sinde tekrarlayan karın
54
ağrısı şikayeti bulunurken, %21,4’ünde kabızlık, %19,0’unda GÖR ve %4,9’unda
çölyak hastalığı olduğu gözlenmiştir.
Hastaların diş özelliklerine ait bulgulara bakıldığında, 25 hastada (n=25/42,
%59,5) malokluzyon, 21 hastada (n=21/42, %50) enemal hipoplazi, 15 hastada
(n=15/42, %35,7) mikrodonti ve 7 hastada (n=7/42, %16,7) adonti olduğu
belirlenmiştir. Hastaların göz değerlendirmesinde 23 hastada (n=23/42, %54,8)
iriste yıldız görünümü olduğu görülürken, 13 hastada (n=13/42, %31) strabismus,
5 hastada (n=5/42, %11,9) hipermetropi ve 4 hastada (n=4/42, %9,5) miyopi
özellikler gözlenmiştir. Kas-iskelet özelliklerinden hipermobilitesi olan hasta sayısı
17 (n=17/42, %40,5), skolyozu olan hasta sayısı 11 (n=11/42, %26,2) kifozu olan
hasta sayısı 4 (n=4/42, %9,5) ve kontraktürü olan hasta sayısı ise 3 (n=3/42, %7,1)
olarak saptanmıştır
Takip edilmekte olunan tüm hastaların kemik metabolizmasına yönelik
değerlendirmede serum kalsiyum değerinin 9,10 mg/dl ile 10,90 mg/dl (ort.
10,06±0,51) arasında değişmekte olduğu, fosfor değerlerinin 1,90 ile 6,10 (ort.
4,76±0,96) arasında, D vitamini değerinin 6,50 ile 41,60 (ort. 20,02±6,72) arasında
değişmekte olduğu saptanmıştır. Hastaların PTH düzeyinin 13,05 pg/ml ile 143
pg/ml (ort. 49,85±26,58) arasında ALP düzeylerinin ise 53 UI/L ile 459 UI/L (ort.
152,20±81,96) arasında değişmekte olduğu saptanmıştır.
KMY ölçümü yapılan hastaların yaş dağılımının 4 ile 18 yaş (ortalama 11,45
±4,93) arasında olduğu boy uzunluklarının 6 cm ile 174 cm (ort. 133,65 ± 26,24)
arasında değiştiği, boya göre z skoru değerlendirmesinin -3,56 ile 0,72 (ort. -
1,24±0,96) arasında olduğu saptanmıştır. Hastaların KMY değerlendirildiğinde
lumbal vertebra için sonuçların -3,8 ile 2,0 (-0,5±1,3) arasında olduğu, bu
sonuçların boya göre düzeltilmesi sonrasında -3,06 ile 2,64 (ort 0,16±1,34) arasında
dağılım gösterdiği saptanmıştır. Femur boyun için KMY sonuçları incelendiğinde -
3,86 ile 0,4 (ort -1,31±1,09) arasında sonuçlar elde edilirken, boya göre bu sonuçlar
düzenlendiğinde -2,77 ile 1,03 (ort -0,84±1,05) arasında sonuçlar elde edilmiştir.
Lumbal vertebra için kemik mineral yoğunluğu (KMY) 5 (%25) hastada düşük
izlenirken, boya göre düzeltilmiş lumbal vertebra için KMY hesaplandığında ise 3
(%15) hastada düşük olduğu, hastaların femur boynu için KMY incelendiğinde 14
55
hastada (%70) düşük izlenirken. boya göre düzeltilmiş KMY hesaplandığında ise 9
(%45) hastada düşük KMY izlenmiştir.
Sonuç: Çalışmamız ile multidisipliner bir yaklaşımla izlenen ve çoklu sistem
değerlendirmesi yapılmış WS tanılı hastalarımızın fenotipik, klinik ve laboratuvar
bulgularını inceleyerek, verilerimizi ulusal ve uluslararası çalışmalarla
karşılaştırarak literatüre katkı sağlanacağı düşünülmektedir. Çocukluk
dönemindeki WS’lu hastalarda şimdiye kadar tanımlanan klinik ve laboratuvar
bulgularına ek olarak çalışmamızda Türk popülasyonundaki KMY ile ilgili veriler
ilk olarak değerlendirilmiştir. Literatürde konuyla ilgili nadir çalışmalar da
mevcuttur. Bulgularımız sonucu konunun aydınlatılabilmesi için olgu sayısı
arttırılmış yeni ve ileri çalışmalara ihtiyaç olduğu açıktır. Sonuç olarak verilerimiz
doğrultusunda WS’lu hastalara etkin bir genetik danışmanlık ve klinik izlem imkanı
sunulabilmektedir. Bu sayede hastalığa eşlik edebilecek komplikasyonların erken
tanısı, uygun şekilde yönetimi ile önlemlerin alınması yaşam kalitesini arttıracaktır.