Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Akdeniz Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Dahili Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2022
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: GİZEM NACAK
Danışman: Banu Nur
Özet:
Noonan sendromu (NS, OMIM 163950) konjenital kalp
hastalıkları, boy kısalığı, büyüme gelişme geriliği, karakteristik yüz
görünümleri ile karakterize, otozomal dominant geçişli, klinik ve genetik
olarak değişken bir sendromdur. Sıklığı 1000-1500 canlı doğumda bir olarak
bildirilmektedir. Konjenital kalp hastalıkları, özellikle pulmoner stenoz,
hipertrofik kardiyomiyopati olmak üzere sıktır Karakteristik yüz özellikleri
bildirilmiştir, bunlar yüksek alın, pitozis, düşük kulak, derin oluklu filtrum,
hipertelorizm, burun kökü basıklığı, üçgen yüz, ense kalınlığı, yele boyun
olarak tanımlanmıştır. Prenatal dönemde polihidroamniyoz, nukal kalınlık
artışı, hidrops fetalis görülebilmektedir. Beslenme problemleri, boy kısalığı,
gelişimsel basamaklarda gecikme, zihinsel yetersizlik, epilepsi, kırma
kusurları, strabismus, işitme kaybı bildirilmektedir. Koagülasyon bozuklukları,
özellikle JMML olmak üzere hematopoetik sistem ve diğer sistem maligniteleri
bildirilmektedir. Lenfödem, lenfanjiyom gibi lenfatik sistem bozuklukları,
üriner sistem bozuklukları, kriptorşidizm ve infertilite gibi genital sistem
bozuklukları, kserozis, saç dökülmesi, kıvırcık saç, café au lait lekeleri,
hiperkeratozis gibi dermatolojik bozukluklar bildirilmektedir.
Noonan
sendromu etiyolojisinde literatürde PTPN11 (%50), SOS1 (%10-13), LZTR1 (%8), RAF1 (%5), RIT1 (%5), KRAS(<%5), SOS2 (<%4), BRAF (%2), MAP2K1 (<%2), MRAS (<%1), NRAS (<%1), RRAS2 (<%1), RASA2, RRAS2,
A2ML1, SHOC2, CBL, HRAS, MAP2K2, SPRED1,PPP1CB, MAPK1 gibi bir çok gen
gösterilmiştir. Genotip fenotip ilişkisine bakıldığında PTPN11 genindeki
varyantlar tipik yüz görünümü, PS, kolay morarma, kriptorşidizm, boy kısalığı,
düşük IGF-1 seviyeleri ve yetersiz hormon cevabı, hafif zihinsel
yetersizlik ve hematopoetik sistem maligniteleriyle (özellikle JMML)
ilişkilendirilmiştir. SOS1 genindeki varyantlar çeşitli
çalışmalarda ektodermal bulgular, PS, makrosefali ve rabdomyosarkom
ile ilişkilendirilmiştir. RAF1 genindeki varyantlar sıklıkla
literatürde HTKMP, boy kısalığı ve multiple nevüs, lentijinler ve café au lait
lekeleriyle ilişkilendirilmiştir. RIT1 genindeki varyantlar
prenatal bulgular, lenfatik bozukluklar, konjenital kalp hastalıkları, HTKMP
ile ilişkilendirilmiştir. KRAS genindeki varyantlar konjenital
kalp hastalıkları, PS, boy kısalığı, makrosefali ve toraks deformiteleri ile
ilişkilendirilmiştir. SHOC2 genindeki varyantlar Noonan
sendromu benzeri gevşek anagen saç bozukluğu ile ilişkilendirilmektedir. NS’de
görülen tipik yüz görünümü özellikleriyle birlikte belirgin gelişimsel gerilik,
ince yavaş uzayan saçlar, ciltte hiperpigmentasyon, egzama, santral sinir
sistemi bulguları, mitral kapak displazisi, büyüme hormonu eksikliği
bildirilmiştir. BRAF genindeki varyantlar ise literatürde
büyümede gerilik, beslenme problemleri, hipotoni, zihinsel yetersizlik,
dismorfik yüz özellikleri ile ilişkilendirilmektedir.
Çalışmamızda
merkezimize başvurmuş ve klinik muayene ve moleküler testler ile Noonan
sendromu tanısı almış 24 olgu ve Noonan sendromu benzeri gevşek anagen saç
bozukluğu tanısı almış 1 olgunun genotip-fenotip ilişkisi incelendi. Olgulardan
%32’si kadın, %68’i erkek cinsiyette olarak bulundu. Olguların yaş ortalaması
102,76±60,37 ay, boy uzunlukları 117±24 cm ve vücut ağırlıkları 23,83±12,12 kg
olarak hesaplandı. Polihidroamniyoz ve nukal kalınlık artışı oranı %16 olarak
görüldü. Olguların ortalama baş tutma zamanları 4±1 ay, oturma zamanları 8±2
ay, yürüme zamanları 17±5 ay, ilk kelimelerini söyleme zamanları 18±9 ay olarak
belirlendi. Olguların %36’sında baş tutma, %16’sında oturma, %24’ünde yürüme,
%40’ında konuşma yetilerinde gecikme saptandı. Konjenital kalp hastalıkları %68
oranında görüldü. PS %48, ASD %24, VSD %8 ve HKMP %4 oranlarında saptandı.
Genotip-fenotip
ilişkisi incelendiğinde PTPN11 geninde varyantı olan olgularda
üçgen yüz görünümü arasında anlamlı bir ilişki saptandı (p=0,04). PTPN11 geninde
varyantı olan olgularda diğer genlerde varyantı olan olgulara kıyasla daha
fazla boy kısalığı saptandı. (p=0,04), bu da istatistiksel açıdan
anlamlıydı. Mikrosefali varlığı ile PTPN11 genindeki varyantlar arasında
istatistiksel açıdan anlamlı bir ilişki görüldü (p=0,017). İnce saç
ve kserozis gibi dermatolojik bulguların PTPN11 geninde daha
az görüldüğü görüldü (p<0,05), bu da PTPN11 genindeki
varyantlarda daha az dermatolojik bulgu olduğu literatür bilgisiyle
benzerdir. SOS1 geninde varyantı olan olgularda sadece PS
saptanmıştır. Çalışmamızda nadir varyantlar saptanan olguların az sayıda olması
nedeniyle diğer genlerdeki varyantlarla fenotipik açıdan karşılaştırma
yapılamamıştır, ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.