- Kronik miyeloid lösemi tedavisinde kullanılan bir tirozin kinaz inhibitörü olan nilotinib hücre proliferasyonunu azaltarak ve apoptozu arttırarak gonadotoksik etki gösterir


Kuşcu N., Adıgüzel Kaya D., Özkavukçu S., Cengiz Seval G., Çelik Özenci Ç.

14. Ulusal Histoloji ve Embriyoloji Kongresi, Antalya, Türkiye, 10 - 13 Mayıs 2018, ss.49, (Özet Bildiri)

  • Yayın Türü: Bildiri / Özet Bildiri
  • Basıldığı Şehir: Antalya
  • Basıldığı Ülke: Türkiye
  • Sayfa Sayıları: ss.49
  • Akdeniz Üniversitesi Adresli: Evet

Özet

Kronik miyeloid lösemi tedavisinde kullanılan bir tirozin kinaz inhibitörü olan nilotinib hücre proliferasyonunu azaltarak ve apoptozu arttırarak gonadotoksik etki gösterir Nilay Kuşcu1 , Dileyra Adıgüzel1 , Sinan Özkavukcu2 , Güldane Cengiz Seval3 , Çiler Çelik Özenci1 1Akdeniz Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Histoloji ve Embriyoloji AD, Antalya 2Ankara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Üremeye Yardımcı Tedavi Merkezi, Kadın Hastalıkları ve Doğum AD, Ankara 3Ankara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Hematoloji BD, Ankara Giriş-Amaç: Kronik miyeloid lösemiye (KML) yol açan temel bozukluk, 9. ve 22. kromozomlar üzerindeki gen gruplarının yer değişimiyle oluşan Philadelphia kromozomundaki bozuk gen bölgesidir. Bu bozukluk sonucunda üretilen gen ürünü, hücre içinde tirozin kinaz enziminin normale göre daha fazla işlev görmesine neden olur. Bu da hücre içi sinyal iletimi, hücrelerin çoğalması ve programlı ölümü gibi işlevlerin kontrolünde değişikliklere neden olarak kemik iliğinde kanser gelişimine ve metastazlara neden olmaktadır. KML’nin tedavisinde son yıllarda en etkili seçenek; aktivitesi artmış tirozin kinazı baskılayan tirozin kinaz inhibitörleridir (TKİ). Bu ilaç grubunda, son kuşak olarak kullanıma sunulan ve etkisi ilk kuşak TKİ’lere göre 30-50 kat daha yüksek olan ilaçlardan bir tanesi de nilotinibtir. Protein tirozin kinaz (PTK) ailesinin spermatogenez ve oogenez sürecinde önemli rolleri bilinmesine rağmen, TKİ’lerin endokrin ve üreme fonksiyonlarına etkisini gösteren sınırlı sayıda çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmanın amacı; nilotinib uygulanan farelerde görülen gonadotoksik etkinin hücre proliferasyonu ve apoptoz ile ilişkisini değerlendirmektir. Materyal ve Yöntem: Nilotinibin suda çözünen formu Balb/C türü n=20 erkek, n=20 dişi fareye 20 mg/kg/hayvan olacak şekilde, 1 ay boyunca her sabah içme sularına eklenerek verilmiştir. İçme sularının fareler tarafından tamamen tüketildiği her gün kontrol edilmiştir. Nilotinib alan ve almayan (kontrol grubu) erkek ve dişi farelerin vücut ağırlıkları ölçümleri deney süresince ve ovaryum ve testis ağırlık ölçümleri ise deney bitişinde yapılmıştır. Testis ve ovaryumlarda; morfolojik değerlendirmeler ve dişilerde folikül sayımı amacıyla hematoksilen-eozin boyaması yapılmıştır. Apoptozu değerlendirmek amacıyla ovaryum ve testiste cleaved caspase-3, proliferasyonun değerlendirilmesi için testiste PCNA ve germ hücrelerini değerlendirmek amacıyla ise VASA ekspresyonları immünohistokimya yöntemiyle incelenmiştir. Sonuç ve Tartışma: Nilotinib alan gruptaki erkek ve dişilerin gonad/vücut ağırlığı oranı kontrol grubuna göre anlamlı derecede azalmıştır. Dişilerde ovaryum folikül sayıları incelendiğinde; primordiyal, primer, sekonder, tersiyer ve toplam folikül sayısının nilotinib grubunda kontrol grubuna göre azalmıştır. Ovaryum histolojisi değerlendirildiğinde; nilotinib grubunda granüloza hücre diziliminde düzensizlikler ve oositlerde belirgin vakuolizasyon artışı tespit edilmiştir. Testis histolojisi değerlendirildiğinde, nilotinib uygulaması seminifer epitelyum düzeninin bozulmasına ve spermatogenezin duraklamasına neden olmuştur. Cleaved caspase-3 ekspresyonu, nilotinib uygulanan farelerin ovaryum ve testisinde kontrol grubuna göre artmıştır. Nilotinib uygulanmış farelerin testislerinde PCNA ve VASA ekspresyonları kontrol grubuna göre azalmıştır. Sonuç olarak; nilotinib gonadotoksik bir ajan olup bu etkisini testis ve ovaryumda hücre proliferasyonunu azaltarak ve apoptozu arttırarak göstermektedir. Bu gonadotoksik etkinin altında yatan moleküler mekanizmaların ve nilotinibin teratojenite ve fertilite üzerine etkisinin detaylı olarak araştırılacağı yeni çalışmalara hızla ihtiyaç duyulmaktadır. Anahtar Kelimeler: Kronik miyeloid lösemi, tirozin kinaz, nilotinib, gonadotoksisite