Research Information System
14. Ulusal Histoloji ve Embriyoloji Kongresi, Antalya, Turkey, 10 - 13 May 2018, pp.49, (Summary Text)
Kronik miyeloid lösemi tedavisinde kullanılan bir tirozin kinaz inhibitörü olan nilotinib
hücre proliferasyonunu azaltarak ve apoptozu arttırarak gonadotoksik etki gösterir
Nilay Kuşcu1
, Dileyra Adıgüzel1
, Sinan Özkavukcu2
, Güldane Cengiz Seval3
, Çiler Çelik Özenci1
1Akdeniz Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Histoloji ve Embriyoloji AD, Antalya
2Ankara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Üremeye Yardımcı Tedavi Merkezi, Kadın Hastalıkları ve Doğum
AD, Ankara
3Ankara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Hematoloji BD, Ankara
Giriş-Amaç: Kronik miyeloid lösemiye (KML) yol açan temel bozukluk, 9. ve 22. kromozomlar
üzerindeki gen gruplarının yer değişimiyle oluşan Philadelphia kromozomundaki bozuk gen
bölgesidir. Bu bozukluk sonucunda üretilen gen ürünü, hücre içinde tirozin kinaz enziminin normale
göre daha fazla işlev görmesine neden olur. Bu da hücre içi sinyal iletimi, hücrelerin çoğalması ve
programlı ölümü gibi işlevlerin kontrolünde değişikliklere neden olarak kemik iliğinde kanser
gelişimine ve metastazlara neden olmaktadır. KML’nin tedavisinde son yıllarda en etkili seçenek;
aktivitesi artmış tirozin kinazı baskılayan tirozin kinaz inhibitörleridir (TKİ). Bu ilaç grubunda, son
kuşak olarak kullanıma sunulan ve etkisi ilk kuşak TKİ’lere göre 30-50 kat daha yüksek olan
ilaçlardan bir tanesi de nilotinibtir. Protein tirozin kinaz (PTK) ailesinin spermatogenez ve oogenez
sürecinde önemli rolleri bilinmesine rağmen, TKİ’lerin endokrin ve üreme fonksiyonlarına etkisini
gösteren sınırlı sayıda çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmanın amacı; nilotinib uygulanan farelerde
görülen gonadotoksik etkinin hücre proliferasyonu ve apoptoz ile ilişkisini değerlendirmektir.
Materyal ve Yöntem: Nilotinibin suda çözünen formu Balb/C türü n=20 erkek, n=20 dişi fareye
20 mg/kg/hayvan olacak şekilde, 1 ay boyunca her sabah içme sularına eklenerek verilmiştir. İçme
sularının fareler tarafından tamamen tüketildiği her gün kontrol edilmiştir. Nilotinib alan ve almayan
(kontrol grubu) erkek ve dişi farelerin vücut ağırlıkları ölçümleri deney süresince ve ovaryum ve
testis ağırlık ölçümleri ise deney bitişinde yapılmıştır. Testis ve ovaryumlarda; morfolojik
değerlendirmeler ve dişilerde folikül sayımı amacıyla hematoksilen-eozin boyaması yapılmıştır.
Apoptozu değerlendirmek amacıyla ovaryum ve testiste cleaved caspase-3, proliferasyonun
değerlendirilmesi için testiste PCNA ve germ hücrelerini değerlendirmek amacıyla ise VASA
ekspresyonları immünohistokimya yöntemiyle incelenmiştir.
Sonuç ve Tartışma: Nilotinib alan gruptaki erkek ve dişilerin gonad/vücut ağırlığı oranı kontrol
grubuna göre anlamlı derecede azalmıştır. Dişilerde ovaryum folikül sayıları incelendiğinde;
primordiyal, primer, sekonder, tersiyer ve toplam folikül sayısının nilotinib grubunda kontrol
grubuna göre azalmıştır. Ovaryum histolojisi değerlendirildiğinde; nilotinib grubunda granüloza
hücre diziliminde düzensizlikler ve oositlerde belirgin vakuolizasyon artışı tespit edilmiştir. Testis
histolojisi değerlendirildiğinde, nilotinib uygulaması seminifer epitelyum düzeninin bozulmasına ve
spermatogenezin duraklamasına neden olmuştur. Cleaved caspase-3 ekspresyonu, nilotinib
uygulanan farelerin ovaryum ve testisinde kontrol grubuna göre artmıştır. Nilotinib uygulanmış
farelerin testislerinde PCNA ve VASA ekspresyonları kontrol grubuna göre azalmıştır. Sonuç olarak;
nilotinib gonadotoksik bir ajan olup bu etkisini testis ve ovaryumda hücre proliferasyonunu
azaltarak ve apoptozu arttırarak göstermektedir. Bu gonadotoksik etkinin altında yatan moleküler
mekanizmaların ve nilotinibin teratojenite ve fertilite üzerine etkisinin detaylı olarak araştırılacağı
yeni çalışmalara hızla ihtiyaç duyulmaktadır.
Anahtar Kelimeler: Kronik miyeloid lösemi, tirozin kinaz, nilotinib, gonadotoksisite