Akademik Veri Yönetim Sistemi
15. Ulusal Tıbbi Genetik Kongresi, Muğla, Türkiye, 9 - 13 Kasım 2022, ss.252-253
GİRİŞ: Calreticulin (CALR) geni somatik patojenik varyantları, kronik miyeloproliferatif hastalıklarda (KMPH) sürücü (driver) nitelikte değişimler olarak tanımlanmıştır [PMID: 24325356]. Calretikulin, kalsiyum homeostazı, hücre çoğalması, farklılaşması ve apopitozisi gibi birçok fonksiyonda rol alan, yüksek derecede korunmuş bir endoplazmik retikulum proteinidir. Günümüzde CALR geni son ekzonu olan ekzon 9'da çerçeve kaymasına neden olan 50’den fazla varyant tanımlanmıştır. Bu varyantlar Calreticulin proteinin karboksi-terminal ucunda (C-Terminal) yeni bir aminoasit sekansının meydana gelmesine neden olur. Varyant CALR proteininin, IL-3 (İnterlökin-3) bağımlılığı olmadan, JAK/STAT sinyalini yapısal olarak aktive ettiği, böylece sitokin bağımsız hücre çoğalması ve büyümesini indüklediği gösterilmiştir. En yaygın CALR varyantları, 52 nükleotid uzunlukta delesyon (Tip I varyant) ve 5 nükleotid uzunlukta insersiyon (Tip II varyant) olarak bildirilmektedir. Ancak delesyon/insersiyon varyantlarının nükleotid uzunlukları değişkenlik gösterebildiği için genel olarak ekzon 9’daki nükleotid değişiklikleri “Tip 1 benzeri”, “Tip 2 benzeri” ve “diğer” olarak gruplandırılmaktadır. Çalışmamızda KMPH ile takip edilen ve CALR geni varyantı saptanan hastalarda hematolojik özellikler, sitogenetik-moleküler genetik değişiklikler ve kemik iliği patolojisi bulgularının değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
YÖNTEM: Çalışmamızda 2017-2022 yılları arasında, CALR geni ekzon 9 bölgesinde nükleotid değişikliği saptanan 30 hasta incelenmiştir. Hastaların periferik kan/kemik iliği örneklerinden elde edilen DNA kullanılarak CALR (RefSeq:NM_004343.3) geni ekzon 9 bölgesi (ENST00000316448.9) gerçek zamanlı PCR-DNA dizileme yöntemleri ile incelenmiştir. Olguların hemoglobin düzeyi, trombosit ve beyaz küre sayıları karşılaştırılmıştır. Kemik iliği örneği incelemesi mevcut olan hastalarda ek olarak sitogenetik ve patolojik özellikler değerlendirilmiştir. BULGULAR: Olguların %60’ında Tip 1 benzeri CALR varyant, %40’ında Tip 2 benzeri CALR varyantı saptanmıştır. Tip 2 benzeri CALR varyantı taşıyan olguların trombosit sayıları ortalamasının, Tip 1 benzeri CALR varyantı taşıyan olgulara göre %63 daha yüksek olduğu gözlenmiştir. Kemik iliği incelemesi yapılan olguların (n=16) ikisinde CALR varyantına ek olarak sitogenetik anomali belirlenmiştir. Patolojik incelemede, Tip 1 benzeri CALR varyant saptanan olgularda %55, Tip 2 benzeri CALR varyant saptanan olgularda ise %20 miyelofibrozis gözlenmiştir.
TARTIŞMA: KMPH ile takip ettiğimiz olgularda, Tip 1 benzeri CALR varyant, Tip 2 benzeri CALR varyantına göre, literatürle uyumlu şekilde daha sık saptanmıştır. Tip 2 benzeri CALR varyant taşıyan olguların trombosit sayısı ile Tip 1 benzeri CALR varyant taşıyan olguların trombosit sayısı arasında belirgin fark gözlenmiştir. Olguların yaklaşık yarısında sitogenetik inceleme yapılmış ve %88’inde anomali gözlenmemiştir. Ayrıca daha önceki çalışmalarla uyumlu olarak Tip 1 benzeri CALR varyant taşıyanlarda, Tip 2 benzeri CALR varyant taşıyanlara göre, miyelofibrozis görüleme sıklığının daha yüksek olduğu belirlenmiştir [PMID: 26668133]. Mevcut bilgiler CALR geni varyantının KMPH patogenezi üzerinde farklı etkileri olabileceğini düşündürmektedir. CALR geni yanında diğer KMPH ilişkili genlerdeki somatik varyantların ileri moleküler çalışmalarla incelenmesi sayesinde bu hastalıkların tanı ve prognozu için yeni yaklaşımlar geliştirilebilir.
Anahtar Kelimeler: kronik miyeloproliferatif hastalıklar, kalretikülin, hematoloji