122N004 premodiALS – A premotor disease signature for ALS

AB Destekli Diğer Projeler, 2022 - 2025

Proje Türü: AB Destekli Diğer Projeler
Başlama Tarihi: Ekim 2022
Bitiş Tarihi: Ekim 2025

Proje Özeti

Amyotrofik lateral skleroz (ALS), yıkıcı bir prognoza sahip en sık görülen motonöron hastalığıdır. Bugün bile ALS tanısının koyulması motor semptomların başlamasından ortalama 12 ay alıyor ve hastaların yaklaşık yarısına başlangıçta yanlış tanı konulmaktadır.

Her ne kadar serum ve beyin omurilik sıvısındaki (BOS) nörofilamentler veya idrardaki çözünür p75ECD gibi biyobelirteç adayları olarak birkaç molekül önerilmiş olsa da, ALS'nin erken ve hatta premotor teşhisi için klinik olarak belirlenmiş bir gösterge mevcut değildir.

Gerek tanı konulduğunda hastalığın ilerlemiş evresinde olanlar veya gerekse hızlı ilerleyici karakterde olanlarda etkili modifiye edici tedavilerin geliştirilebilmesi için erken tanı zorunludur.

Tüm ALS hastalarının yaklaşık %10'unun genetik bir nedeni vardır ve genetik testler, bu ailesel ALS hastalarının aile üyeleri arasındaki premotor gen mutasyon taşıyıcılarını (PGMC) tanımlayabilir. PGMC, nedensel gen mutasyonu nedeniyle hastalığı geliştirme riski altındadır, ancak henüz motor semptomlar geliştirmemiştir.

Bu projede, ALS'nin moleküler patogenezine ışık tutacak ve daha erken teşhise olanak sağlayacak bir klinik-moleküler PGMC parmak izi geliştireceğiz. Almanya, Fransa, İsviçre, İsrail, Slovakya ve Türkiye'deki uzman merkezler ve ağları aracılığıyla PGMC'yi (n=110) ve kontrol deneklerini (n=60) çalışacağız.

Halihazırda ALS'nin motor semptomlarını geliştirmiş olan 20 gen taşıyıcısından alınan boylamsal veriler ve BOS örnekleri de M. Benatar/ABD ile işbirliği yoluyla dahil edilecektir. Tüm deneklerden (1) yaşamlarının son 10 yılını kapsayan mevcut ve geçmiş klinik semptomlar ve çevresel faktörler hakkında bir anket doldurmaları, (2) biyolojik numuneler (kan, idrar, gözyaşı sıvısı ve BOS) bağışlamaları ve koku testi yapılacaktır. Gözyaşı sıvısı, kan plazması ve BOS numuneleri, kütle spektrometrisi ve hedefli immünolojik tahlillerin bir kombinasyonu kullanılarak PGMC kohortunun proteomik profilini analiz etmek için kullanılacaktır.

Bağımsız bir çalışma paketi, bu hastaların kan, idrar ve BOS'taki metabolomlarını analiz edecektir. Ek olarak, Nf-L (kan), sp75ECD (idrar), tau/p-tau ve GFAP (CSF) gibi yerleşik biyobelirteç adaylarını test edeceğiz. Ankette elde edilen klinik veriler ve moleküler veriler, PGMC'nin bir klinik-moleküler parmak izi oluşturmak için entegre edilecektir. ALS ve kontrol deneklerinde parmak izinin gelişimini karakterize etmek için bir yıl arayla iki değerlendirme yapılacaktır.

ALS hastalarında ve kontrol deneklerinde yapılan çoklu çalışmalardan daha önce elde edilen veriler, ALS için en iyi ayrım gücüne sahip PGMC parmak izi biyobelirteçlerinin özellikleri belirlemek için analizimize rehberlik edecektir:

Almanya'daki yüzlerce ALS hastasında yapılan bir hasta anketine dayalı olarak erken semptomları ve çevresel etkileri değerlendiren devam eden EARLY-ALS anket denemesinden yararlanacaktır.

EARLY-ALS denemesinden elde edilen veriler, soruları ALS ve kontrol denekleri arasında en doğru şekilde ayırt edenleri seçerek mevcut projeye uyarlamak için kullanılacaktır.

Ayrıca, ALS hastalarında (şu anda finanse edilen E-Rare MAXOMOD konsorsiyumu kapsamında) BOS'un multi-omik karakteristiklerini tanımaldık ve yakın zamanda bu analizi ALS hastalarının gözyaşı sıvısından türetilen farklı proteomla da genişlettik ve bu projede uygulayacağız.

Son olarak, PGMC parmak izi, ALS'nin çok erken evrelerindeki hastaları veya klinik taklitlerinden birini (n=140) içeren saf motor semptomları olan bir kohortta biyolojik doğrulamaya tabi tutulacaktır. Bu kohort, tüm klinik merkezlerde paralel olarak toplanacaktır. Kliniko-moleküler parmak izinin yalnızca tanısal doğruluğu iyileştirmekle kalmayıp, aynı zamanda ALS'ye neden olan moleküler ve patofizyolojik nedenler hakkında bilgi vermesini ve sonuç olarak etkili tedavi stratejilerini güçlendirmesini bekliyoruz.