Tirozin kinaz inhibitörü Nilotinib'in üreme fonksiyonlarına etkisinin hayvan modelinde araştırılması

Proje Özeti

Kronik miyeloid lösemi (KML), kemik iliğinde savunma hücrelerini üreten bir seri hücrenin aşırı ve kontrolsüz çoğalması sonucunda ortaya çıkan bir kan kanseri çeşididir. KML her yaşta görülmekle birlikte, hastaların %46’sı 20-64 yaşları arasında, yani üreme çağında tanı almaktadır. Hastalığa neden olan faktörler tam bilinmemekle birlikte radyasyona maruz kalmanın KML riskini arttırdığına yönelik veriler mevcuttur (Pasic ve Lipton, 2017).

Bu hastalığa yol açan en temel bozukluk iki farklı kromozom üzerindeki (9 ve 22. kromozomlar) gen gruplarının yer değişimi sonucu oluşan Philadelphia (Ph) kromozomu adlı bozuk gen bölgesidir. KML hastalarının %95’inde Ph kromozomu pozitif olarak tespit edilmektedir. Ortaya çıkan bu bozukluk sonucu üretilen gen ürünü, hücre içinde tirozin kinaz adlı enzimin normale göre daha fazla işlev görmesine neden olur. Bu da hücre içi sinyal iletimi, hücrelerin çoğalması ve programlı ölümü gibi işlevlerin kontrolünde bozukluklara yol açarak kemik iliğinde kanser gelişimine ve metastazlara neden olmaktadır. KML’nin tedavisinde son zamanlarda en etkili seçenek; aktivitesi artmış tirozin kinaz enzimini baskılayan tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ) olarak bilinen bir grup ilaçtır (Kantarjian vd., 2003). Bu ilaç grubunda, son kuşak olarak kullanıma sunulan ve etkisi ilk kuşak TKİ’lere göre 30-50 kat daha yüksek olduğu bildirilen ilaçlardan bir tanesi de Nilotinib’tir (Pasic ve Lipton, 2017). TKİ kullanan bireylerde ve deney hayvanı çalışmalarında sperm üretiminin ve erkeklik hormonu seviyelerinin azalmış olduğu gösterilmiştir (Gambacorti-Passerini vd., 2003; Nurmio vd., 2007). Proje ekibimiz tarafından yürütülüp yayınlanan hayvan çalışması verileri ışığında Nilotinib kullanımının gametogenez üzerine olumsuz etkileri olabileceği morfolojik düzeyde gösterilmiştir (Seval vd., 2016). Ancak Nilotinibin gerek doğurganlığa, gerek üreme fonksiyonları üzerine ve gerekse fetüs gelişimine etkilerini ortaya koyan yeterli teratojenite çalışması bulunmamaktadır (Abruzzese vd., 2014). Bununla birlikte literatürde yer alan ve bu tedaviler sırasında meydana gelen gebeliklerin duyurulduğu vaka sunumları, bu grup ilaçların gebelik öncesi ve süresince kullanılabileceği yönünde endişe verici bir algıya neden olmaktadır (Abruzzese vd., 2014; Alizadeh vd., 2015; Cheon vd., 2016; Gil vd., 2014; Palani vd., 2015; Santorsola ve Abruzzese, 2015).

Konu ve kapsam bölümünde yer alan, araştırma ekibimizin ön çalışmalarında; Nilotinib kullanımının testis morfolojisi, spermatogenez ve ovaryum histolojisini olumsuz yönde etkilediğini gösteren bulguların ortaya çıkmıştır. Bu sebeple, geniş kapsamlı deneylerin planlanarak, Nilotinibin üreme fonksiyonlarına (birinci kuşak yavruların üreme yetileri dâhil) etkisinin detaylı olarak araştırılması hedeflenmiştir. Bu hedefler doğrultusunda, klinikte farklı durumları simüle eden deney modelleri oluşturularak, dişi ve erkek farelere 2 ay süreyle Nilotinib uygulamasının ardından üç farklı deney grubunda; i) teratojenite, ii) gonadotoksisite ve iii) birinci kuşak yavruların fertilitesi değerlendirilecektir. Bu hedeflere ulaşmak için, hayvan ve doku ağırlığı analizleri, hücre proliferasyonu ve apoptoz tayini için immünhistokimyasal analizler ve doku morfolojisini değerlendirmek için hematoksilen-eozin boyamalar yapılacaktır. Çalışmamız sonucunda ortaya çıkacak bulgular, bu ilacın teratojenite, gonadotoksisite ve birinci kuşak yavruların fertilitesi hakkında bilgi verecektir. Ayrıca çalışmanın klinik yansıması bağlamında, bu ilacı kullanan hasta grubunda doğurganlığı korumaya yönelik strateji geliştirilmesine yol açacak; sperm, yumurta, embriyo ya da yumurtalık dondurma işlemlerinin hastalara önerilmesinin önemini gösterecektir. Kür şansı yüksek bu hastalıktan sonra kısırlık gibi problemlerin önlenmesi açısından katkı sağlayacaktır. Literatürde eksik olan bilgilerin tamamlanması sonucunda verilerimiz, ilaç prospektüsü içeriklerine ve daha da önemlisi hasta-hekim ilişkisindeki sosyal-etik sorunların aşılmasına katkı sağlayacaktır.