TÜBİTAK Projesi, 2018 - 2020
Proje Özeti Kronik miyeloid lösemi (KML), kemik iliğinde savunma
hücrelerini üreten bir seri hücrenin aşırı ve kontrolsüz çoğalması sonucunda
ortaya çıkan bir kan kanseri çeşididir. KML her yaşta görülmekle birlikte,
hastaların %46’sı 20-64 yaşları arasında, yani üreme çağında tanı almaktadır.
Hastalığa neden olan faktörler tam bilinmemekle birlikte radyasyona maruz
kalmanın KML riskini arttırdığına yönelik veriler mevcuttur (Pasic ve
Lipton, 2017). Bu hastalığa yol açan en temel bozukluk iki farklı
kromozom üzerindeki (9 ve 22. kromozomlar) gen gruplarının yer değişimi
sonucu oluşan Philadelphia (Ph) kromozomu adlı bozuk gen bölgesidir. KML
hastalarının %95’inde Ph kromozomu pozitif olarak tespit edilmektedir. Ortaya
çıkan bu bozukluk sonucu üretilen gen ürünü, hücre içinde tirozin kinaz adlı
enzimin normale göre daha fazla işlev görmesine neden olur. Bu da hücre içi
sinyal iletimi, hücrelerin çoğalması ve programlı ölümü gibi işlevlerin
kontrolünde bozukluklara yol açarak kemik iliğinde kanser gelişimine ve
metastazlara neden olmaktadır. KML’nin tedavisinde son zamanlarda en etkili seçenek;
aktivitesi artmış tirozin kinaz enzimini baskılayan tirozin kinaz
inhibitörleri (TKİ) olarak bilinen bir grup ilaçtır (Kantarjian
vd., 2003). Bu ilaç grubunda, son kuşak olarak
kullanıma sunulan ve etkisi ilk kuşak TKİ’lere göre 30-50 kat daha yüksek
olduğu bildirilen ilaçlardan bir tanesi de Nilotinib’tir (Pasic ve
Lipton, 2017). TKİ kullanan bireylerde
ve deney hayvanı çalışmalarında sperm üretiminin ve erkeklik hormonu
seviyelerinin azalmış olduğu gösterilmiştir (Gambacorti-Passerini
vd., 2003; Nurmio vd., 2007). Proje ekibimiz
tarafından yürütülüp yayınlanan hayvan çalışması verileri ışığında Nilotinib
kullanımının gametogenez üzerine olumsuz etkileri olabileceği morfolojik
düzeyde gösterilmiştir (Seval vd.,
2016). Ancak Nilotinibin gerek
doğurganlığa, gerek üreme fonksiyonları üzerine ve gerekse fetüs gelişimine
etkilerini ortaya koyan yeterli teratojenite çalışması bulunmamaktadır (Abruzzese vd.,
2014). Bununla birlikte
literatürde yer alan ve bu tedaviler sırasında meydana gelen gebeliklerin
duyurulduğu vaka sunumları, bu grup ilaçların gebelik öncesi ve süresince
kullanılabileceği yönünde endişe verici bir algıya neden olmaktadır (Abruzzese vd.,
2014; Alizadeh vd., 2015; Cheon vd., 2016; Gil vd., 2014; Palani vd., 2015;
Santorsola ve Abruzzese, 2015). Konu ve kapsam bölümünde yer alan, araştırma
ekibimizin ön çalışmalarında; Nilotinib kullanımının testis morfolojisi,
spermatogenez ve ovaryum histolojisini olumsuz yönde etkilediğini gösteren
bulguların ortaya çıkmıştır. Bu sebeple, geniş kapsamlı deneylerin planlanarak,
Nilotinibin üreme fonksiyonlarına (birinci kuşak yavruların üreme yetileri dâhil)
etkisinin detaylı olarak araştırılması hedeflenmiştir. Bu hedefler
doğrultusunda, klinikte farklı durumları simüle eden deney modelleri
oluşturularak, dişi ve erkek farelere 2 ay süreyle Nilotinib uygulamasının
ardından üç farklı deney grubunda; i) teratojenite, ii) gonadotoksisite ve
iii) birinci kuşak yavruların fertilitesi değerlendirilecektir. Bu hedeflere
ulaşmak için, hayvan ve doku ağırlığı analizleri, hücre proliferasyonu ve
apoptoz tayini için immünhistokimyasal analizler ve doku morfolojisini
değerlendirmek için hematoksilen-eozin boyamalar yapılacaktır. Çalışmamız
sonucunda ortaya çıkacak bulgular, bu ilacın teratojenite, gonadotoksisite ve
birinci kuşak yavruların fertilitesi hakkında bilgi verecektir. Ayrıca çalışmanın
klinik yansıması bağlamında, bu ilacı kullanan hasta grubunda doğurganlığı
korumaya yönelik strateji geliştirilmesine yol açacak; sperm, yumurta,
embriyo ya da yumurtalık dondurma işlemlerinin hastalara önerilmesinin
önemini gösterecektir. Kür şansı yüksek bu hastalıktan sonra kısırlık gibi
problemlerin önlenmesi açısından katkı sağlayacaktır. Literatürde eksik olan
bilgilerin tamamlanması sonucunda verilerimiz, ilaç prospektüsü içeriklerine
ve daha da önemlisi hasta-hekim ilişkisindeki sosyal-etik sorunların
aşılmasına katkı sağlayacaktır. |